Viomisin: Tuberaktinomisin Sınıfı Antibiyotiklerin Farmakolojik Profili, Moleküler Mekanizması ve Çoklu İlaca Dirençli Tüberküloz Tedavisindeki Tarihsel ve Güncel Konumu

Ancak Viomisin’in klinik serüveni, güçlü antimikobakteriyel etkinliği ile ciddi toksikolojik profili arasındaki hassas dengede şekillenmiştir. Bakteriyel ribozomun translokasyon mekanizmasını benzersiz bir “kilitleme” yöntemiyle inhibe ederek protein sentezini durduran bu ajan, aynı zamanda nefrotoksisite (böbrek hasarı) ve ototoksisite (işitme kaybı) gibi ağır yan etkilerle ilişkilendirilmiştir.¹ Günümüzde Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ/WHO) güncel tedavi kılavuzlarında, daha güvenli ve oral yolla kullanılabilen yeni nesil ilaçların (bedakuilin, linezolid vb.) ön plana çıkmasıyla birlikte, Viomisin ve benzeri enjekte edilebilir ajanlar “Grup C” kategorisine gerilemiş veya temel ilaç listelerinden çıkarılmıştır.⁶ Bu rapor, Viomisin’in kimyasal yapısından biyosentetik kökenine, ribozomal inhibisyon mekanizmasının moleküler detaylarından direnç gelişimindeki genetik faktörlere (tlyA ve rrs mutasyonları) ve modern tıptaki değişen konumuna kadar uzanan kapsamlı bir analiz sunmaktadır.

Mikobakteriyel enfeksiyonlarla mücadele tarihi, insanlığın en eski ve en inatçı düşmanlarından biri olan Mycobacterium tuberculosis ile süregelen bir silahlanma yarışı olarak tanımlanabilir. Bu mücadelenin ortasında, 20. yüzyılın ortalarında keşfedilen ve on yıllar boyunca çoklu ilaca dirençli tüberkülozun (ÇİD-TB) tedavisinde kritik bir “kurtarıcı” rolü üstlenen Viomisin (Viomycin), farmakolojik açıdan son derece kompleks ve klinik açıdan çift yönlü keskin bir kılıç niteliğindedir.¹ Streptomyces puniceus adlı aktinomisetten izole edilen bu siklik peptid antibiyotik, tuberaktinomisin ailesinin ilk tanımlanan üyesi olup, özellikle birinci basamak tedavilerin başarısız olduğu durumlarda devreye giren hayati bir ajan olmuştur.³

1. Giriş ve Tarihsel Bağlam

Tüberküloz (TB), modern kemoterapinin gelişimine rağmen küresel bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. 1940’larda streptomisin ve para-aminosalisilik asidin keşfiyle başlayan “antibiyotik çağı”, Mycobacterium tuberculosis bakterisinin hızla direnç geliştirmesiyle sekteye uğramıştır. Bu direnç krizine bir yanıt olarak 1950’lerin başında keşfedilen Viomisin, özellikle streptomisine dirençli suşlara karşı gösterdiği etkinlik sayesinde tüberküloz tedavisinde yeni bir cephe açmıştır.⁸

Viomisin, Streptomyces puniceus (veya Streptomyces vinaceus) türü toprak bakterilerinin fermantasyon ürünlerinden elde edilen, bazik karakterli bir peptit antibiyotiktir.² Keşfedildiği dönemde “Viocin” ticari adıyla da bilinen bu ilaç, tüberküloz basiline karşı spesifik aktivitesi nedeniyle hızla klinik kullanıma girmiştir.² Ancak, zamanla gelişen farmakolojik anlayış ve yan etki izleme sistemleri, ilacın kullanımını sınırlayan toksisite profilini ortaya çıkarmıştır. Özellikle yapısal olarak çok benzer olduğu ve daha az toksik olduğu düşünülen kapreomisin (capreomycin) ile yer değiştirmesi, Viomisin’in klinik kullanımını zaman içinde azaltmıştır.³ Buna rağmen, Viomisin’in etki mekanizması ve ribozom üzerindeki davranışları, modern antibiyotik tasarımı ve direnç mekanizmalarının anlaşılması açısından paha biçilmez bir model oluşturmaya devam etmektedir.

2. Kimyasal Yapı ve Biyosentetik Özellikler

Viomisin, tuberaktinomisinler olarak adlandırılan ve ribozomu hedefleyen siklik peptit antibiyotikler sınıfına mensuptur. Bu sınıf, protein olmayan (non-proteinojenik) amino asitlerin varlığı ve karmaşık halka yapıları ile karakterizedir.

2.1. Moleküler Mimari ve Siklik Çekirdek

Viomisin’in kimyasal yapısı, 16 üyeli bir siklik peptid çekirdeğinden oluşur. Bu yapı, ilacın ribozomal RNA’ya (rRNA) yüksek afinite ile bağlanmasını sağlayan katı bir iskelet görevi görür.⁴ Molekülün toplam ağırlığı yaklaşık 685.7 g/mol’dür ve formülü C₂₅H₄₃N₁₃O₁₀ olarak tanımlanmıştır.⁴

Bu siklik yapının en dikkat çekici özelliği, standart olmayan amino asitlerin varlığıdır. Viomisin biyosentezi, ribozomal olmayan peptit sentetazlar (NRPS) veya benzeri enzim sistemleri aracılığıyla gerçekleşir ve bu süreçte şu özelleşmiş birimler yapıya katılır:

• L-Tuberaktidin (L-Tuberactidine): Tuberaktinomisin ailesine ismini veren ve sadece bu sınıf antibiyotiklerde bulunan guanidino grubu içeren bir amino asittir. Bu kalıntı, ilacın ribozomal bağlanma cebindeki nükleotidlerle yaptığı kritik elektrostatik etkileşimlerden sorumludur.¹⁰
• $\beta$-Üreidodehidroalanin ($\beta$-Ureidodehydroalanine): Yapıya rijidite (katılık) kazandıran ve ribozomal tünelde ilacın pozisyonunu sabitleyen doymamış bir amino asit türevidir.¹⁰
• L-2,3-Diaminopropiyonat: Siklik halkanın oluşumunda köprü görevi gören ve molekülün genel bazik karakterine katkıda bulunan bir öncüdür.¹⁰
• $\beta$-Lizin ($\beta$-Lysine): Viomisin yapısının en kritik bileşenlerinden biridir. Siklik pentapeptit çekirdeğine eklenen bu uzun yan zincir, molekülün biyolojik aktivitesi için elzemdir.¹²

2.2. Biyosentetik Gen Kümeleri ve Genetik Mühendisliği

Viomisin’in üretiminden sorumlu olan biyosentetik gen kümesi (vio kümesi), Streptomyces genomunda yer alır ve bu karmaşık molekülün adım adım inşasını yöneten enzimleri kodlar. Yapılan genetik çalışmalar, bu kümedeki spesifik genlerin fonksiyonlarını aydınlatmıştır:

• vioP Geni: Bu genin ürünü, siklik pentapeptit çekirdeğine $\beta$-lizin kalıntısının eklenmesinden (açillenmesinden) sorumludur. vioP geni silinmiş suşlar üzerinde yapılan deneyler, bu basamağın gerçekleşmediği durumlarda üretilen molekülün biyoaktivitesini kaybettiğini göstermiştir. Bu durum, $\beta$-lizin “kuyruğunun” ribozomal bağlanma veya hücre içine alım süreçlerinde hayati bir rol oynadığını kanıtlamaktadır.¹²
• vioQ Geni: Viomisin yapısındaki hidroksilasyon desenlerini kontrol eder. Bu genin inaktivasyonu, hidroksile olmamış viomisin türevlerinin üretimine yol açar.¹²
• vioL Geni: Bu genin silinmesi, viomisin molekülündeki karbamoil grubunun bir asetil grubu ile değişmesine neden olur. Ortaya çıkan asetil-viomisin türevlerinin üretim veriminin çok düşük olması, biyosentetik yolaktaki enzimlerin substrat özgüllüğünün yüksek olduğunu düşündürmektedir.¹²

Bu genetik manipülasyon çalışmaları, sadece Viomisin’in nasıl üretildiğini anlamamızı sağlamakla kalmaz, aynı zamanda gelecekte daha az toksik veya dirence daha dayanıklı hibrit tuberaktinomisin türevlerinin biyomühendislik yoluyla üretilebileceğine dair umut verici veriler sunar.¹²

3. Etki Mekanizması: Ribozomal Translokasyon İnhibisyonu

Viomisin’in bakteriyel hücreyi öldürme stratejisi, protein sentezini (translasyon) durdurmak üzerine kuruludur. Ancak bunu, tetrasiklinler gibi tRNA bağlanmasını engelleyerek veya kloramfenikol gibi peptit bağı oluşumunu durdurarak yapmaz. Viomisin, ribozomun mekanik hareketini, yani translokasyonu dondurarak etki gösterir.¹

3.1. Bağlanma Bölgesi ve Ribozomal Etkileşim

Viomisin, bakteriyel ribozomun 30S (küçük) ve 50S (büyük) alt birimlerinin arayüzüne bağlanır. X-ışını kristalografisi çalışmaları, ilacın bağlanma cebinin, kod çözme merkezi (decoding center) yakınında, 30S alt birimindeki 16S rRNA’nın 44 numaralı helisi (h44) ile 50S alt birimindeki 23S rRNA’nın 69 numaralı helisi (H69) arasında oluştuğunu göstermektedir.⁹ Bu bölge, “Köprü B2a” (Bridge B2a) olarak adlandırılır ve ribozomun iki alt birimini bir arada tutan en kritik noktalardan biridir.⁹

H69 ve h44 arasındaki bu köprü, sadece alt birimlerin birleşmesi için değil, aynı zamanda A bölgesindeki (A-site) tRNA ile temas kurarak translokasyon, inisiyasyon (başlama) ve ribozom geri dönüşümü (recycling) gibi süreçlerin yönetilmesinde de merkezi bir rol oynar.⁹ Viomisin’in buraya bağlanması, ribozomun bu dinamik bölgesini kilitler.

3.2. Translokasyonun Durdurulması ve “Kilitli” Ribozom

Translasyon sürecinde ribozom, mRNA üzerinde bir kodon (üç nükleotid) ilerleyerek A bölgesindeki peptidil-tRNA’yı P bölgesine taşımak zorundadır. Bu harekete “translokasyon” denir ve Uzama Faktörü G (EF-G) tarafından katalize edilir.

• Pre-Translokasyon Kompleksinin Stabilizasyonu: Viomisin, ribozomu “pre-translokasyon” (translokasyon öncesi) durumunda yakalar. İlaç, A bölgesinde bulunan aminoaçil-tRNA’yı stabilize eder. Normal şartlarda EF-G’nin enerjisiyle gerçekleşecek olan hareket, Viomisin’in varlığında mekanik bir engele takılır. İlaç, tRNA’nın A bölgesinden P bölgesine kaymasını engelleyerek ribozomu dondurur.³
• Kognat Kodon Etkileşimi: Viomisin’in bağlanması, A bölgesindeki kodon-antikodon eşleşmesini güçlendirir. Bu durum, yanlış eşleşmiş tRNA’ların reddedilmesini zorlaştırsa da asıl etkisi, doğru eşleşmiş tRNA’ların hareket etmesini engellemektir. İlaç, ribozomu öyle bir konformasyonda tutar ki, ribozom bir sonraki aşamaya geçemez.¹⁴

3.3. Nafile GTP Hidrolizi (Futile Cycle)

Viomisin’in etki mekanizmasının en çarpıcı yönlerinden biri, hücresel enerji kaynaklarını tüketmesidir. Araştırmalar, Viomisin ile kilitlenmiş bir ribozomun EF-G ile etkileşimini tamamen kesmediğini göstermiştir.

• EF-G ribozoma bağlanabilir ve translokasyon için gerekli olan GTP molekülünü hidrolize edebilir.
• Ancak, Viomisin ribozomun konformasyonel değişimini engellediği için, GTP hidrolizi sonucunda açığa çıkan enerji harekete (translokasyona) dönüşemez.
• Sonuç olarak, EF-G ribozoma defalarca bağlanıp ayrılır ve her seferinde GTP tüketir, ancak ribozom yerinden kıpırdayamaz. Bu olaya “nafile GTP hidrolizi döngüsü” (futile GTP hydrolysis cycle) denir.¹³ Bu süreç, bakteriyi sadece protein sentezinden mahrum bırakmakla kalmaz, aynı zamanda enerji rezervlerini de boşa harcatarak bakterisidal (öldürücü) etkiye katkıda bulunur.

3.4. Kinetik Analizler ve İnhibisyon Dinamiği

Biyofiziksel çalışmalar, ribozomun bir uzama döngüsünün ortalama süresinin, ortamdaki Viomisin konsantrasyonu ile doğrusal olmayan bir şekilde arttığını ortaya koymuştur. İlaç, ribozoma bağlandığında EF-G’den bağımsız bir duraklama yaratır. Ribozomun bu inhibe durumda kalma süresi, ilacın konsantrasyonuna bağlıdır.¹³ Viomisin’in ribozoma bağlanması ile EF-G’nin bağlanması arasındaki rekabet, ribozomun inhibe olup olmayacağını belirler. İlaç bağlandığında, ribozom “EF-G bağlı pre-translokasyon” durumuna benzer bir duruma geçer ancak hareket edemez.¹³

4. Farmakolojik Özellikler ve Uygulama Yöntemleri

Viomisin, aminoglikozidlere benzer farmakokinetik özellikler gösterir. Gastrointestinal sistemden emiliminin zayıf olması, ilacın kullanım şeklini ve klinik lojistiğini doğrudan belirler.

4.1. Uygulama Yolu ve Dozaj

Viomisin sülfat formunda hazırlanan ilaç, oral yolla biyoyararlanımı olmadığı için parenteral (enjeksiyon) yolla uygulanmak zorundadır.

• Kas İçi (IM) Enjeksiyon: Standart uygulama yolu derin kas içi enjeksiyondur. Genellikle gluteal kas (kalça) veya uyluğun orta-lateral kısmı tercih edilir.² Enjeksiyonların ağrılı olması ve uzun süreli tedavilerde (aylarca) her gün veya haftada birkaç kez uygulanması gerekmesi, hasta uyumunu ciddi şekilde zorlaştıran bir faktör olmuştur.²
• Dozaj Stratejileri: Yetişkinlerde ve çocuklarda dozaj, vücut ağırlığına göre ayarlanır, ancak terapötik aralığın darlığı ve toksisite riski nedeniyle doz artırımı (eskalasyon) çok dikkatli yapılmalıdır.¹⁷

4.2. Absorpsiyon ve Eliminasyon

Uygulama sonrası ilaç hızla kan dolaşımına karışır. Ancak, doku dağılımı ve metabolizması hakkında sağlanan metinlerde sınırlı bilgi bulunsa da, sınıf etkisi olarak böbrekler yoluyla değişmeden atıldığı bilinmektedir. Bu renal eliminasyon mekanizması, ilacın böbrek dokusunda birikmesine ve konsantrasyona bağlı nefrotoksisite oluşturmasına zemin hazırlar.⁵ Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın yarı ömrü uzayarak toksik seviyelere ulaşabilir, bu nedenle kreatinin klerensi takibi hayati önem taşır.

5. Direnç Mekanizmaları: Genetik ve Moleküler Temeller

Mycobacterium tuberculosis‘in Viomisin’e karşı geliştirdiği direnç, bakteriyel evrimin ve hayatta kalma stratejilerinin karmaşık bir örneğidir. Direnç, temel olarak ilacın ribozoma bağlanmasını sağlayan yapısal özelliklerin genetik mutasyonlarla değiştirilmesi yoluyla kazanılır.

5.1. tlyA Geni ve rRNA Metilasyonu

Viomisin ve kapreomisin direncinin en özgün mekanizması tlyA genindeki mutasyonlardır.

• TlyA’nın Görevi: tlyA geni, bir rRNA metiltransferaz enzimini kodlar. Bu enzim, ribozomal RNA’nın spesifik bölgelerine (16S rRNA’da nükleotid 1409 ve 23S rRNA’da nükleotid 1920) metil grupları ekler (2′-O-metilasyon).²⁰
• Direnç Mekanizması: Viomisin’in ribozoma etkili bir şekilde bağlanabilmesi için bu metil gruplarının varlığı gereklidir. Metil grupları, ilacın ribozomal cep ile yaptığı kimyasal etkileşimleri stabilize eder. tlyA geninde meydana gelen fonksiyon kaybı mutasyonları, bu metilasyonun gerçekleşmesini engeller. Metil grubu olmayan ribozoma Viomisin bağlanamaz ve bakteri direnc kazanır.²²
• Evrimsel Maliyet: İlginç bir şekilde, tlyA geninin kaybı bakteriye önemli bir “fitness” (uyum) maliyeti getirmez. Yani, bu gene sahip olmayan mutant bakteriler de neredeyse normal hızda çoğalabilirler.¹¹ Bu durum, dirençli suşların popülasyon içinde kalıcı olmasını kolaylaştırır.

5.2. rrs Geni (16S rRNA) Mutasyonları

Daha yüksek düzeyde ve geniş spektrumlu direnç, doğrudan ribozomal RNA’yı kodlayan rrs genindeki mutasyonlarla ortaya çıkar.

• Kritik Pozisyonlar: Özellikle 1401 (A1401G), 1402 (C1402T) ve 1484 (G1484T) pozisyonlarındaki nükleotid değişiklikleri kritiktir.²³
• Yapısal Etki: A1401G mutasyonu, ilacın bağlandığı h44 sarmalının yapısını değiştirerek tuberaktinomisinlerin ve bazı aminoglikozidlerin bağlanmasını fiziksel olarak engeller. Bu mutasyon, klinik izolatlarda en sık rastlanan ve yüksek dirençle ilişkilendirilen genetik değişikliktir.²⁴

5.3. Çapraz Direnç Örüntüleri

Viomisin direnci, diğer ilaçlara olan duyarlılığı da etkiler (çapraz direnç). Bu durum, tedavi rejimlerinin planlanmasında hayati önem taşır.

• Viomisin ve Kapreomisin: Bu iki ilaç yapısal ve mekanistik olarak çok benzerdir (ikisi de tuberaktinomisindir). Bu nedenle, tlyA mutasyonları veya rrs mutasyonları sonucunda gelişen direnç genellikle her iki ilacı da etkiler. Viomisin’e dirençli bir suşun kapreomisine de dirençli olduğu varsayılır.²²
• Viomisin ve Aminoglikozidler (Kanamisin/Amikasin): İlişki daha karmaşıktır. rrs genindeki A1401G mutasyonu, hem viomisin/kapreomisin hem de kanamisin/amikasin grubuna karşı direnç sağlar. Bu durumda bakteri “enjekte edilebilir ilaçlara tam dirençli” hale gelir.²⁴ Ancak, tlyA mutasyonları sadece viomisin ve kapreomisine direnç sağlarken, kanamisine direnç sağlamayabilir. Tersi durumda, eis promotör mutasyonları ile kanamisine direnç kazanan bir bakteri, viomisine karşı hala duyarlı olabilir.²³ Bu nüanslar, genotipik direnç testlerinin (DST) yorumlanmasında uzmanlık gerektirir.

6. Toksisite ve Yan Etkiler

Viomisin’in klinik kullanımını tarihsel olarak kısıtlayan ve günümüzde terk edilmesine neden olan en büyük faktör, dar terapötik indeksi ve ciddi yan etkileridir.

6.1. Nefrotoksisite (Böbrek Zehirlenmesi)

Viomisin, böbrek tübülleri üzerinde doğrudan toksik etkiye sahiptir.

• Belirtiler: İdrar çıkışında azalma (oligüri), proteinüri (idrarda protein kaçağı), silindirüri ve kanda üre nitrojen (BUN) ile kreatinin seviyelerinde yükselme görülür.⁵
• Yönetim: Tedavi sırasında düzenli böbrek fonksiyon testleri zorunludur. Böbrek hasarı belirtileri görüldüğünde ilacın kesilmesi gerekir, aksi takdirde hasar kalıcı böbrek yetmezliğine ilerleyebilir.

6.2. Ototoksisite ve Vestibüler Hasar

İlacın en korkulan yan etkisi, 8. kafa çifti (vestibulokoklear sinir) üzerindeki hasarıdır.

• İşitme Kaybı: Koklear toksisite, genellikle yüksek frekanslı seslerin kaybıyla başlar ve sağırlığa kadar ilerleyebilir. Bu hasar genellikle geri dönüşsüzdür.²
• Denge Bozukluğu: Vestibüler toksisite; baş dönmesi (vertigo), ataksi (yürüme dengesizliği) ve kulak çınlaması (tinnitus) ile kendini gösterir. Hastaların günlük yaşam kalitesini dramatik şekilde düşüren bu durum, tedavinin sonlandırılmasını gerektiren en yaygın nedenlerden biridir.²

6.3. Elektrolit Dengesizlikleri

Tuberaktinomisinler, böbrek tübüllerindeki iyon geri emilimini bozarak ciddi elektrolit kayıplarına yol açabilir.

• Hipokalemi, Hipomagnezemi ve Hipokalsemi: Potasyum, magnezyum ve kalsiyumun idrarla aşırı atılımı, kas güçsüzlüğüne, tetaniye ve ölümcül kalp ritim bozukluklarına (aritmilere) neden olabilir. Bu nedenle Viomisin alan hastalara sıklıkla elektrolit takviyesi yapılması gerekir.⁵

7. Klinik Kullanımın Evrimi ve DSÖ Kılavuzlarındaki Değişim

Viomisin’in tüberküloz tedavisindeki konumu, son on yılda radikal bir değişim geçirmiştir. Bir zamanlar MDR-TB tedavisinin bel kemiği olan enjekte edilebilir ajanlar, yerlerini daha etkili ve güvenli oral ajanlara bırakmıştır.

7.1. Geçmişten Günümüze Tedavi Protokolleri

2016 yılına kadar olan DSÖ kılavuzlarında, MDR-TB tedavisi için standart rejimler, mutlaka bir enjekte edilebilir ajan (kanamisin, amikasin, kapreomisin veya viomisin) ve bir florokinolon içermekteydi.²⁶ Viomisin, bu dönemde özellikle aminoglikozidlere tolerans gösteremeyen veya dirençli olan hastalarda alternatif bir ikinci basamak ilaç olarak kullanılmıştır. Ancak o dönemde bile, benzer yapıdaki kapreomisin, görece daha az toksik olması nedeniyle Viomisin’e tercih edilmiştir.³

7.2. 2019 Sonrası Paradigma Değişimi ve “Grup C”

2018-2019 yıllarında yayınlanan DSÖ konsolide kılavuzları, tüberküloz tedavisinde bir dönüm noktası olmuştur. Yapılan meta-analizler, enjekte edilebilir ajanların (özellikle kanamisin ve kapreomisin/viomisin) kullanımının, kalıcı sağırlık gibi kabul edilemez yan etkilerle ilişkili olduğunu ve yeni oral ilaçlara (bedakuilin, linezolid) kıyasla tedavi başarısının daha düşük olduğunu göstermiştir.²⁷

Bu veriler ışığında DSÖ, ilaç sınıflandırmasını yeniden düzenlemiştir:

• Öncelikli İlaçlar (Grup A ve B): Bedakuilin, linezolid, florokinolonlar (levofloksasin/moksifloksasin) ve sikloserin gibi oral ilaçlar tedavinin temeli haline gelmiştir.⁶
• Viomisin’in Statüsü: Viomisin (ve diğer enjekte edilebilirler), “Grup C” kategorisine düşürülmüştür. Bu kategori, “sadece Grup A ve B ilaçları ile etkili bir rejim oluşturulamadığında kurtarıcı olarak eklenmesi gereken ilaçlar” anlamına gelmektedir.⁷

7.3. Güncel Durum (2022-2025)

2022 yılında güncellenen ve 2025 vizyonuyla uyumlu olan DSÖ kılavuzlarında, tamamen oral (all-oral) rejimler standart bakım haline gelmiştir. Özellikle BPaL (Bedakuilin, Pretomanid, Linezolid) ve BPaLM (Moksifloksasin eklenmiş) rejimlerinin başarısı, 6 aylık kısa süreli tedavilerle %90’a varan başarı oranları sunmaktadır.⁶ Bu yeni dönemde, aylarca süren ağrılı enjeksiyonlar ve sağırlık riski içeren Viomisin gibi ilaçların rutin kullanımı artık önerilmemektedir ve etik bulunmamaktadır. İlaç, sadece aşırı dirençli (XDR-TB) ve başka hiçbir seçeneğin kalmadığı nadir vakalarda, risk-fayda analizi yapılarak düşünülebilecek tarihsel bir seçenek haline gelmiştir.

8. Piyasa Durumu ve Erişilebilirlik

Viomisin’in klinik kullanımındaki bu düşüş, ticari erişilebilirliğini de etkilemiştir. Türkiye ve dünya genelindeki ilaç veritabanlarında ²⁹ ilacın aktif stok bilgisine ulaşmak zordur. Bu durum, ilacın artık rutin eczane stoklarında bulunmadığını, sadece özel izinle ve belirli merkezler aracılığıyla temin edilebilen veya üretimden büyük ölçüde kalkmış bir “yetim ilaç” statüsüne yaklaştığını göstermektedir. Veteriner hekimlikte kullanımı ile ilgili sınırlı referanslar olsa da, beşeri hekimlikteki rolü marjinalleşmiştir.²⁸

9. Sonuç

Viomisin, tüberküloz kemoterapisinin tarihinde önemli bir kilometre taşıdır. Streptomyces türlerinden elde edilen bu karmaşık molekül, ribozomun translokasyon mekanizmasını “nafile bir enerji döngüsüne” sokarak durdurmasıyla bilimsel açıdan büyüleyici bir etki mekanizmasına sahiptir. tlyA metilasyonu ve rrs mutasyonları üzerinden gelişen direnç mekanizmaları, moleküler biyoloji ve genetik alanında önemli keşiflere öncülük etmiştir.

Ancak, “önce zarar verme” (primum non nocere) ilkesi ve modern tıbbın daha güvenli tedavilere yönelimi, Viomisin’i tüberküloz tedavisinin ön saflarından geri plana itmiştir. Nefrotoksisite ve geri dönüşsüz ototoksisite riskleri, bedakuilin ve linezolid gibi güçlü oral alternatiflerin varlığında Viomisin kullanımını haklı çıkarmayı zorlaştırmaktadır. Bugün Viomisin, tüberkülozla mücadelenin zorlu geçmişini hatırlatan, ancak geleceğinde yeri sınırlı olan, saygıdeğer fakat emekliye ayrılmış bir “eski tüfek” olarak değerlendirilmelidir.

Tablo 1: Viomisin ve Kapreomisin Karşılaştırmalı Analizi

³

Alıntılanan çalışmalar

1. erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4743798/#:~:text=Viomycin%20is%20a%20tuberactinomycin%20antibiotic%20essential%20for%20treating%20multidrug%2Dresistant,messenger%20RNA%20on%20the%20ribosome.
2. What is Viomycin Sulfate used for? – Patsnap Synapse, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://synapse.patsnap.com/article/what-is-viomycin-sulfate-used-for
3. Viomycin: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://go.drugbank.com/drugs/DB06827
4. Viomycin – Wikipedia, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Viomycin
5. What are the side effects of Viomycin Sulfate?, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://synapse.patsnap.com/article/what-are-the-side-effects-of-viomycin-sulfate
6. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment – drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update – World Health Organization (WHO), erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://www.who.int/publications/i/item/9789240063129
7. Table 2.1, Grouping of medicines recommended for use in longer MDR-TB regimens1 – WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment – NCBI, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539518/table/ch1.tab2/
8. Tuberactinomycin antibiotics: Biosynthesis, anti-mycobacterial action, and mechanisms of resistance – PMC – NIH, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9403184/
9. The structures of the anti-tuberculosis antibiotics viomycin and capreomycin bound to the 70S ribosome – PMC – PubMed Central, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2917106/
10. Deciphering Tuberactinomycin Biosynthesis: Isolation, Sequencing, and Annotation of the Viomycin Biosynthetic Gene Cluster – PMC – PubMed Central, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC182626/
11. Tuberactinomycin antibiotics: Biosynthesis, anti-mycobacterial action, and mechanisms of resistance – Frontiers, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2022.961921/full
12. Investigations into Viomycin Biosynthesis Using Heterologous Production in Streptomyces lividans – PMC – PubMed Central, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2765823/
13. Molecular mechanism of viomycin inhibition of peptide elongation in bacteria – PMC – NIH, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4743798/
14. The mechanism of error induction by the antibiotic viomycin provides insight into the fidelity mechanism of translation | eLife, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://elifesciences.org/articles/46124
15. The mechanism of error induction by the antibiotic viomycin provides insight into the fidelity mechanism of translation – NIH, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6594751/
16. Molecular mechanism of viomycin inhibition of peptide elongation in bacteria – PNAS, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1517541113
17. Pediatric TB Drug Dosing – Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, 3rd edition, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://www.currytbcenter.ucsf.edu/sites/default/files/2022-05/tb_sg3_chap6_pediatrics.pdf
18. Annex 4. Dosing of medicines used in TB regimens, adults and children, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://tbksp.who.int/en/node/3053
19. Ototoxicity and Nephrotoxicity With Elevated Serum Concentrations Following Vancomycin Overdose: A Retrospective Case Series – NIH, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6782114/
20. Drug Resistance Mechanisms in Mycobacterium tuberculosis – PMC – NIH, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4790366/
21. Molecular analysis of cross-resistance to capreomycin, kanamycin, amikacin, and viomycin in Mycobacterium tuberculosis – PubMed, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16048924/
22. Mutation of tlyA Confers Capreomycin Resistance in Mycobacterium tuberculosis – PMC, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC547314/
23. Comparison of clinical isolates and in vitro selected mutants reveals that tlyA is not a sensitive genetic marker for capreomycin resistance in Mycobacterium tuberculosis, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://academic.oup.com/jac/article-pdf/66/6/1247/2130806/dkr109.pdf
24. Molecular Analysis of Cross-Resistance to Capreomycin, Kanamycin, Amikacin, and Viomycin in Mycobacterium tuberculosis | Antimicrobial Agents and Chemotherapy – ASM Journals, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://journals.asm.org/doi/abs/10.1128/aac.49.8.3192-3197.2005
25. Molecular Analysis of Cross-Resistance to Capreomycin, Kanamycin, Amikacin, and Viomycin in Mycobacterium tuberculosis | Antimicrobial Agents and Chemotherapy – ASM Journals, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.49.8.3192-3197.2005
26. MDR Tuberculosis Treatment – MDPI, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://www.mdpi.com/1648-9144/58/2/188
27. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://www.who.int/publications/i/item/9789241550529
28. Viomisin Nedir? – Veteriner Sözlük – VetRehberi, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://vetrehberi.com/viomisin-nedir/
29. İlaç Data, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://ilacdata.com/ilac_fiyat.asp?ilac=4777
30. High Level of Cross-Resistance between Kanamycin, Amikacin, and Capreomycin among Mycobacterium tuberculosis Isolates from Georgia and a Close Relation with Mutations in the rrs Gene – NIH, erişim tarihi Kasım 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2786337/